听行业专家，带您算一算清洁设计的经济账

原文作者为Rattiinox公司BD总监Richard Hall Hall，由林红波翻译

前言：清洁即利润

The duration of a robust CIP-cleaning process in a system or vessel that has been designed for CIP-cleanability with proven CIP-cleanable components is only 15-30 minutes.

这篇文章是专为各位首席财务官CFO和那些既要做出资本支出的决定，但也同时真正关心企业设施的利用率、运营成本和碳排放的人，比如您？提供一个视角，希望大家开始“关注CIP清洁性设计的价值”，提升无菌工艺部件的清洁效能。

    不知大家可有注意到一个不争的事实：即使是在一些最新的生物制品的生产设施中，管道和容器（阀门和其他部件）的清洁过程仍然保留了许多手动或半自动清洁过程，可能是因为这些过程还没有被设计成易于CIP清洗的工作流程。由于这些手动或半手动过程不同程度依赖人的操作，既不可靠，而且额外消耗了数小时甚至数天的有效生产工期，无形中对产能、生产效率乃至利润率都造成了负面的影响。

    以韩国的一家大型生物制品公司为例。这家CDMO公司目前已经安装了96000加仑的生物反应器，并将在未来两年内再安装68000加仑。该公司在更换产品时，会更换所有上一批生产中使用的密封件和隔膜，并手动清洁所有阀门和其他部件，每次更换大约会损失一周的时间（如果需要经常更换产品，则会损失20%以上的有效生能，这一情况越来越严重…）。虽然在调试期间，其他设施已设法验证CIP清洗工艺（通常是匆忙完成的，并且没有可能进行多次迭代来改进它，因此很少有机会纠正导致绝大多数“可清洁性”问题的设计缺陷）。如果系统、容器（罐、反应器、发酵罐）、阀门和其他部件的设计不符合“CIP友好”的要求，那么众所周知，只能额外补充满足两个或三个的TACT要素要求，才能实现其清洁验证。

     TACT即

Time时间；

Action作用-工艺管线中CIP流体的湍流，沿容器壁向下流动等参数；

Chemistry化学（或浓度）；

Temperature温度。

清洁设计亟待规划：否则，成本与产能将为此买单

I also contend that without prior Design for CIP-cleanability the “play with TACT” approach results in overkill to reduce risk – but does not result in a truly robust cleaning process.

大家懂的，补充改进参数与重新验证的过程费时耗力，令人望而却步。即便得到满意的清洁过程验证，也意味着极为漫长的清洗周期（单次运行数天），并使用高温和腐蚀性化学添加剂，对整个系统的密封件和阀隔膜造成严重破坏。水、能耗（加热水）以及化学品的额外成本是巨大的，但与失去的产能相比，这一成本显得微不足道。

如下图示，密封件和隔膜的损坏会导致潜在的污染或交叉污染风险，这反过来又会导致增加预防性维护的必要性，从而进一步降低产能。

上方左图：堰式双膜片中破裂的PTFE/EPDM隔膜层层间液体累积

上方右图：与CIP添加剂发生相容性问题的柱塞式隔膜

清洁设计的6大挑战与应对：分析痛点、送出“干货”

According to multiple articles by many SMEs (Subject Matter Experts) on science- and risk-based methods, any robust process dramatically reduces risks, increases product quality, enables less stressful validations and simpler verifications.

以下6大痛点，是目前阻碍咱们实现快速、可靠的CIP工艺过程的关键问题：

1.清洁死角。

ASME BPE（2019）要求L/d<2，它的前提是使用堰式阀在垂直管路上，往往阀座和水平主管路之间有一段盲端长度为L（堰式不建议使用“T”型）；如果用了柱塞式阀门，就可以使隔膜与容器内壁齐平，并与管道内壁内壁齐平，可以使L=0，因此使用了柱塞式阀门后L/d=0确保垂直方向上的支路更易于清洗，避免在正常使用中流量较低的区域，形成生物膜，等等。

2.与O型圈、堰型阀隔膜、爆破片等相关的渐近区。

湍流CIP流无法到达这些区域，并且它们从不排水。通过毛细管作用，它们之间、以及它们与金属间夹层充满液体，直到系统加热时液体蒸发——留下在手动清洁或维护过程中发现的典型残留物“环”。

3. 部件排水不良。

由于设计原因，许多阀门的排水不容易。这些阀门总是建议一定的安装角度，以“改善”排水。遵循这个建议是至关重要的......或者应该使用排水设计更好的阀门。传统的组合阀或者块阀（通常为堰式）为这些阀门创造了更为复杂的排水情况，应避免使用。应该用柱塞式阀门替代传统堰式阀门，替代原有的组合阀、阀块设计，创造更为简洁的排水管路。

4.线路排水不良。

对管路施加适当的倾斜。根据ASME BPE（2019）表SD-2.4.3.1-1倾斜标志GSD2:10mm/m/1%/0.57度，用于重力排水的工艺管线。

5.过量的总管道体积（和表面积/液滴）。

使用设计紧凑的3D和P&ID、使用具有多种不同端口选项的阀门，对特定功能区进行封闭焊接，使其具有优化排水方案和无死区设计，水平管道滞留体积（和系统模块投影）可减少30-40%。（例如，请参见Rattiinox简介目录）。

6.罐底阀的最大设计流量小于最大CIP流量，导致积水。

三种选择：a.选择具有更高Cv的阀门b.在CIP过程中对容器加压c.在CIP过程中对阀门出口施加真空。c特别适用于已经使用真空进行完整性测试或加速SIP过程的应用（真空/蒸汽脉冲在加热阶段吹扫空气和SIP冷凝液，冷却阶段冷却/干燥）。

另特附下图：Shirokizawa矩阵【1】供参考，

纵轴表示清洗过程的能力或可靠性（1：高能力，10：无能力），横轴表示毒性或风险水平。

小 结

制药行业 尤其是生物制药行业，正以惊人的速度发展，行业关注的往往是那些“抓人眼球”的生产过程，如灌注等。而另一方面，一些NNVA（必要的非增值）过程，例如清洗或消毒，在过去的三四十年里似乎没有进步。

但是，优化这些“不那么有趣”的流程，却可以显著提高那些勇于接受变革的公司的利润和产能。是时候让决策层拓展思路，算好清洁设计的经济账~强化其系统思考与多用途决策能力了。

Nothing needs to be invented.

The only innovation required is the acceptance of change.

参考文献：

【1】       The Shirokizawa Matrix: Determining The Level Of Effort, Formality, & Documentation In Cleaning Validation by Andrew Walsh, Osamu Shirokizawa et al. December 2019 – Bioprocess Online.

背景知识：

在线清洗（clean in place）也称为原位清洗，是指不需要拆卸设备并且在密闭的条件下就能完成设备的清洗，它与传统的手工清洗的优势在于，在清洗时间、均匀度、重复性、可参数化等方面具有优势，清洗的参数可以固定下来，不会导致因人员操作引起的清洗不合格的现象发生，设置好程序后，有CIP清洗系统自动开始清洗，通过气动阀门、循环泵、在线仪表等进行检测和控制，清洗终点自动判断。在线清洗可分为开放式CIP和循环式CIP两大类。（摘自百度）