2020年迄今为止，FDA就数据可靠性违规问题发出了大量的警告函。常见的问题是违反ALCOA+原则、21 CFR第11部分和FDA数据可靠性指南文件。其中一些问题包括：

在任何现行药品生产质量管理规范（CGMP）生产环境中，数据可靠性比以往更加重要。尽管数据可靠性指南不是一个新概念，但由于电子记录已成为行业标准，因此对数据可靠性和是否符合21 CFR第11部分的审查日益严格。对于试图获得高度数据可靠性的生产商而言，FDA的《数据可靠性和药品CGMP行业合规指南》（Data Integrity and Compliance with Drug CGMP Guidance for Industry）文件是制定有效内部政策方法的绝佳工具。当公司违反指南中规定的原则时，会在FDA警告函中反复引用该文件。该文件鼓励生产商实施有效而稳健的策略，以确保制定准确、安全的数据管理系统，并由质量部门对该系统进行例行监控。

许多数据可靠性指南文件中引用的另一个用于管理数据可靠性风险的标准化工具是ALCOA+。ALCOA+规定了一套适用于所有CGMP记录的原则：可归属性、清晰、同步、原始性、准确性、完整性、一致性、持久性和可用性。尽管ALCOA+并不是保证数据可靠性合规的最终说法，但使用这些原则来判断数据生成和管理策略可为内部数据管理策略提供强大的框架。管理数据可靠性风险对于药品的安全性、纯度、质量和功效至关重要。

符合21 CFR第11部分对于电子记录和电子签名的数据可靠性也非常重要。21 CFR第11部分是具有法律约束力的法规，公司在生成电子记录时必须遵守该法规。经过验证的仪器、软件和程序可通过多种方式来控制和减轻数据可靠性风险，并证明其符合21 CFR第11部分的规定。应选择不允许在没有永久记录的情况下进行数据修改并创建工作完成人、完成时间和工作原因记录的软件。在选择合适的软件后，应按照21 CFR第11部分和数据可靠性指南进行严格验证，以证明数据合规且安全。仅仅在今年，FDA已就违反数据可靠性的问题发出了许多警告函。有些问题是明显的违规行为，而有些问题则比较隐蔽，可能未被发现。以下是2020年迄今为止，FDA发布的数据可靠性问题的示例，以及避免此类问题的注意事项.

数据应受到保护并具有持久性

今年3月，发现一家生产厂故意销毁和破坏记录。另外，由于禁用了峰值检测功能，该生产厂没有采用某些色谱峰，这与其程序不符。此外，没有按照程序对未知色谱峰进行研究。该公司生成的检验结果偏差（OOS）结果未经适当调查，并反复使用重新取样代替OOS，导致三项结果不合格，实验室研究不足。这是在接受第四次的合格结果之前发生的情况。根据指南，不允许销毁、替换或覆盖数据。数据应受到保护并具有持久性。当数据导致未知情况或检验结果偏差（OOS）时，应记录该事件并进行彻底调查。还应采取纠正和预防措施来保护数据生命周期。

数据记录应及时同步

FDA今年发现的另一个问题是，员工签署了原本应该在过去几周内进行审查的日志和批次记录。这显然违反了ALCOA+的“同步”要求。数据的收集、审查和发布应同步（即在执行工作之时）记录。程序应对此项要求作出规定，分析人员应受过培训，以在工作完成之时即对工作进行记录，以免出现差异。许多软件平台通过以审计追踪的方式永久性记录工作完成人、完成时间以及进行此项工作的原因（所有这些都是实时进行的，并且无法进行编辑），从而使用户摆脱上述记录工作。这些都是明显的数据可靠性违规的示例。对于任何CGMP现场而言，审查、保存、保护和保留CGMP文件都是至关重要的。这些问题中有许多是明显的违规，甚至有些是蓄意而为，同时又存在许多无意的违规，很难发现.

数据文件应保持原始格式

FDA表示，最近发现另一家公司中止了色谱样品组的分析。尽管不一定禁止分析中止，但在极少数情况下必须中止分析的情况下，应有明确的程序，并且应对被中止的分析进行全面调查。该公司未对被中止的分析采取这些措施。在同一封警告函中还指出了删除数据的问题。千万不要删除数据，应该尽一切可能保护和保留所有CGMP数据。再次重申，许多软件平台为了避免删除所有数据的风险，直接禁止了这一操作。在向另一家公司发出的警告函中，发现该公司正在打印不受控制的批记录和维护表副本。这些副本已预先打印并保存在不安全的区域。该公司无法从分析测定的标准曲线中找到原始数据。应对分析人员和操作人员进行适当的培训，以便为检查员检索与CGMP流程有关的所有数据，或就批处理做出重要的质量决策。另外，还发现这些人员使用碎纸片记录分析测定的数据。发现另一家公司无法提供有关产品批次的实验室数据，这违反了ALCOA+的可用性原则。实验室技术人员报告说，通常会将原始数据丢弃。这些问题都导致人们担心数据可靠性问题——将数据记录在不受控制的废纸片上以及数据丢失，几乎违反了ALCOA+的每一项原则。文件应受到控制并保持原始格式，以避免原始数据丢失或损坏。 

必须制定安全的质量体系，以防止CGMP数据有意或无意丢失。分析仪器使用的许多软件程序可在任何情况下防止数据丢失，从而减轻上述数据可靠性违规的风险。软件程序提供审计跟踪、各种用户权限、防止删除数据以及许多其他功能，使自动遵循数据可靠性指南和21 CFR第11部分变得很简单。最重要的是，必须保留纸质或电子数据，以做出适当的质量决策并证明其具备适当的控制措施。以上所有问题均已在2020年迄今为止发布的警告函中提及。数据可靠性问题不会消弭，因此实施用于生产和质量控制的合适平台非常重要。

在考虑这些问题或任何其他数据可靠性问题时，最终会回溯到患者安全问题。制定适当的质量体系以证明数据的准确性和完整性以确保药品的安全性、质量和功效至关重要。适当地处理数据以管理和减轻数据可靠性风险对于CGMP生产十分关键。必须遵守FDA的数据可靠性指南，这不仅可避免此类警告函的发出，而且能最终确保产品质量和患者安全。

Michelle Neumeyer是苏伊士水务技术与方案——Sievers分析仪生命科学产品的全球应用专员。此前，她曾在诺华（Novartis）和阿斯利康（AstraZeneca）从事质量工作，负责水系统、测试方法和仪器合规。Michelle拥有科罗拉多大学博尔德分校的分子、细胞和发育生物学专业学士学位。