具体要采取哪些措施，才能安全有效地满足口服固体制剂生产中的密闭防护要求？如何在成本密集型制药行业中以经济、灵活的方式予以实现？

星德科技术产品经理 Fritz-Martin Scholz先生坚信，只有现代高效的生产系统与自动清洁、成熟的工艺以及丰富的专业知识相结合，才能为成功实现密闭防护奠定基础。

限值决定一切

通过NOEL（未见反应剂量）方法和所需安全系数，可以确定以微克/每立方米为单位的活性物质职业暴露限值（OEL）。OEL是工作场所空气中某种物质预计不会对员工健康造成急性或慢性损害的时间加权平均浓度。该规定是基于每周工作五天、每天八小时暴露时间而得出。除了确定OEL以外，根据递升活性确定的级别分类（OEB，操作暴露级别）也已被证明可有效描述活性物质的毒性。

基于风险的项目方法

如果已知活性物质和OEL水平，则在进行风险分析时应对另外两个因素予以考虑。第一个因素是活性物质的稀释度，第二个因素是产品向空气中释放的倾向，例如干粉尘与湿颗粒便有所不同。

除了对活性物质及其特性予以描述外，对生产设备的泄漏可能性进行说明也很重要。STTWA值（短期时间加权平均值）适用于所有相关部件。该短期加权平均值是在每个设备部件的工作周期中经过15分钟的测量而得出，该数值显示能够泄漏到环境中的产品数量（以微克/立方米为单位）。其前提条件是假设操作员仅通过呼吸来吸收活性物质，并且每个班次吸入10立方米的室内空气。

作为风险分析的一部分，可能的暴露量，即ROI（操作员实际摄入量），必须根据操作员在其八个小时工作时间内进行的各操作步骤，逐一估算并累计计算。同时，选择合适部件时必须确保操作员所吸收活性物质的估算量要低于限值（每天的可接受暴露量，以微克/天为单位）。

生产过程中的关键点 

如今，大多数工厂都采用密闭产品流。为确保实现最佳安全性，适用的动态密封和静态密封均受到连续监控。密闭产品流的主要挑战在进料、取样和出料等步骤，因为在这些步骤中产品将产生传递并且在此过程中可能出现泄露现象。隔离阀是有效确保这些传递过程和外界隔离的首选解决方案。隔离阀有不同类型，其STTWA值通常大大低于1微克/立方米。

清洁和维护等日常工作同样重要，但其重要性往往被人低估。必须防止操作员接触设备表面的产品残留物。为实现这一点，现代化系统采用了配方控制的清洁方式，具有高度的自动化水平，并将必须以手动清洁的部件数量控制在最小程度。通过核黄素测试可以验证清洗喷嘴的位置是否正确。在以手动方式进行后清洁之前，必须润湿所有与产品接触的表面来粘合表面产品残留。

高效率，低风险

在选择合适设备时，不仅要关注安全性，而且要将实现高效灵活的生产作为重中之重。采用根据盈利因子开发且经市场验证的技术的厂家具有明显的优势。例如，星德科技术（原博世包装技术）为其高剪切湿法制粒机配备了专利的Gentlewing搅拌桨。圆形Z状搅拌桨的特殊形状可以确保产品锅内实现彻底出料。此外，锅体和搅拌桨之间的小间隙，可最大程度减少产品在锅壁上的残留，因此无需人工干预即可确保高收率。

通过对工厂中的产品流进行监控也有助于提升安全性。通过预先检测发现从高剪切湿法制粒机到流化床的产品传输过程即将发生的堵塞趋势，经调整传输参数后可防止堵塞发生。例如，星德科技术（原博世包装技术）为兽医药制造商Vétoquinol开发了一套系统，该系统由配备Gentlewing的高剪切湿法制粒机、流化床系统和循环清洁系统组成。整个生产过程都是在一个基于隔离阀的密闭系统中进行。

安全防护途径 

经验丰富的制造商可以提供具有不同技术解决方案的模块化系统。根据框架条件和ROI评估的结果，可以从经济和安全的角度加以考虑，将各个组成部分组合起来，形成一套满足客户防护要求的系统。适用于工厂操作员的个人防护设备（PPE）仅应作为最后手段。

在密闭防护评估结束时，可以在设备调试过程中进行SMEPAC测试，对从制粒生产线进料到出料至IBC桶的整个批次生产流程进行评估。ISPE良好实践指南的“制药设备颗粒密闭性能评估”对适当的框架条件做出了规定。就Vétoquinol的情况而言，SMEPAC测试结果符合预期：所有设备部件的测量值明显低于所要求的限值。

可以根据客户的要求，密闭系统方法也可灵活扩展至隔离器、压片机、胶囊填充机或包衣机等其他设备。通过将相关经验与文档和验证专业知识相结合，可有效实现安全、灵活和高效的密闭项目。